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Nature：基因差异如何造成蛋白水平上的影响

发布日期：2016-06-24 3:30 浏览: 7,934 views次

导读：

Gygi 和Churchill在6月15日在Nature在线发表的文章中比较了192个多样性远系繁殖小鼠中肝脏的mRNA和蛋白水平，破解了生物学和医学上的一个显著问题：遗传变异如何造成蛋白水平的影响。

首次结合两个大型的技术—复合质谱和小鼠群体自然遗传上丰富的多样性水平，哈佛医学院和Jackson实验室的研究人员破解了生物学和医学上的一个显著问题：遗传变异如何造成蛋白水平的影响。

mRNA表达水平和蛋白水平不一致

蛋白质是组成所有细胞和机体的结构和功能部件的氨基酸链。了解蛋白质表达的调节对于理解正常的发育和疾病都很关键。分子生物学的中心法则描述了这种从DNA到RNA到蛋白的基因信息的传递：DNA先转录成mRNA，然后再翻译成蛋白的氨基酸链。鉴于这种RNA和蛋白之间的之间关系，大家广泛地认为蛋白质的表达会紧跟mRNA的表达。然而有一些研究比较了细胞的mRNA水平和蛋白水平，结果显示了两者之间惊人的不一致。这表明了一种或多种机制起作用，从影响mRNA水平的遗传变异缓冲了蛋白的水平。之前在小鼠和人类细胞系中旨在确定这些机制的实验结果是不清楚的。

用小鼠群体和定量蛋白组学来研究

JAX 的教授Gary Churchill是开发协同交叉繁殖的小鼠种群多样性（Collaborative Cross and Diversity Outbred）的先驱，他与哈佛医学院细胞生物学的教授Steven Gygi—在快速发展的定量蛋白质组学的领袖相联手来解决这个难题。 Churchill说：“从八个创始株系繁殖的多样性远系繁殖的小鼠包含广泛的遗传变异。我们的小鼠种群有超过5000万个单核苷酸多态性。Steve能检测成千上万种蛋白而不是几十种蛋白质的水平。这使得全新规模的分析成为可能。” Gygi 和Churchill是6月15日在Nature在线发表的文章“Definingthe consequences of genetic variation on a proteome-wide scale”的资深作者。在此文章中他们比较了192个多样性远系繁殖小鼠中肝脏的mRNA和蛋白水平。

本地和远端蛋白数量性状位点的差异

研究人员观察了两个图谱，确定了与小鼠中蛋白水平差异相关的2866个遗传标记（蛋白数量性状位点或称pQTL）。大多数“本地”pQTL的蛋白（影响蛋白质丰度的基因变异位于编码蛋白的DNA序列附近）显示了很强的转录调控的证据，即蛋白的水平变化紧跟着mRNA的水平。形成鲜明对比的是，“远端”pQTL的蛋白（影响蛋白质丰度的基因变异位于编码蛋白的DNA序列远处）表达和它们对应的mRNA的丰度完全没关系。采取新的统计方法，他们发现许多远端pQTL转录后的效果可以归因于一个蛋白，揭示了直接的蛋白质相互作用的广泛网络和紧密调节的细胞通路。研究者在协同交叉繁殖小鼠中确认了他们的发现。

Gygi博士说：“现在我们可以揭开以前不知道的基因、转录和蛋白之间的关系。我们的研究结果表明了一种新的预测型的基因组框架，可以结合定量蛋白组和转录组来推断出特定的遗传变异的全蛋白质组的影响。”他介绍在这个框架内研究人员可以探索和调整与身体过程、疾病或感兴趣的特征相关的通路。

参考文献:

Defining the consequences of genetic variation on a proteome-wide scale

文献检索：doi:10.1038/nature18270

文献期刊：Nature

Genetic variation modulates protein expression through both transcriptional and post-transcriptional mechanisms. To characterize the consequences of natural genetic diversity on the proteome, here we combine a multiplexed, mass spectrometry-based method for protein quantification with an emerging outbred mouse model containing extensive genetic variation from eight inbred founder strains. By measuring genome-wide transcript and protein expression in livers from 192 Diversity outbred mice, we identify 2,866 protein quantitative trait loci (pQTL) with twice as many local as distant genetic variants. These data support distinct transcriptional and post-transcriptional models underlying the observed pQTL effects. Using a sensitive approach to mediation analysis, we often identified a second protein or transcript as the causal mediator of distant pQTL. Our analysis reveals an extensive network of direct protein–protein interactions. Finally, we show that local genotype can provide accurate predictions of protein abundance in an independent cohort of collaborative cross mice.

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